美國甲狀腺協會對甲狀腺刺激激素、甲狀腺激素臨床和實驗室現狀的回顧（2023）
——甲狀腺檢測發展史
在過去70年里，甲狀腺檢測敏感性和特異性的提高導致了檢測和治療甲狀腺疾病方面取得進展。在20世紀50年代之前的幾十年里，基礎代謝率和生物測定法被用來測量甲狀腺功能。基于臨床實驗室的甲狀腺激素測量始于20世紀50年代，測量蛋白質結合的碘，這種方法間接估計總（游離+蛋白結合）T4 （TT4）濃度。
表1 中國成人（≥18 歲）血清三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素參考區間
| 檢測 | 發展 | 年份 |
|---|---|---|
| TT4（估計） | 含蛋白質結合碘的測量 | 1958 |
| 甲狀腺結核球蛋白（估計） | 131 I-T3樹脂攝取 | 1963 |
| TSH（第一代） | RIA（靈敏度~1.0 mIU/L） | 1965 |
| fT4（估計） | 131I-T4+平衡透析+MgSO4 | 1966 |
| fT4指數 | TT4+T3樹脂攝取 | 1970 |
| TRH刺激 | TRH-TSH（第一代）檢測 | 1972 |
| TT4、TT3 | RIA方法 | 1970-71 |
| fT4、fT3（估計） | 模擬和兩步免疫檢測 | 1983 |
| TSH第二代 | 手動IRMA（功能靈敏度0.1mIU/L） | 1986 |
| TSH第三代 | 手動ICMA（功能靈敏度0.01mIU/L） | 1990 |
| TT4 | Isotope dilution/GC/TMS | 1994 |
| TT3 | Isotope dilution/GC/TMS | 1999 |
| fT4（直接） | 自動隨機存取ICMA儀器 | 1988-2007 |
| fT4、fT3 | 平衡透析/同位素稀釋-液相色譜串聯質譜（LC-TMS）參比法 | 2007 |
| TSH第三代 | 自動隨機存取ICMA儀器 | 2017 |
注：RIA：放射免疫分析；GC：氣相色譜法；TRH：促甲狀腺激素釋放激素；TMS：串聯質譜法。IRMA：免疫放射分析法，RIA的基礎上發展起來的放射性核素標記免疫分析；ICMA：免疫化學發光分析法，無需采用放射性同位素。
1. T4檢測
1.1 間接評估游離T4
早期人們認識到，異常TH結合蛋白（主要是T4結合球蛋白，TBG）將TH分配到包括大腦在內的靶組織，可能扭曲總TH和生物活性游離TH之間的關系，使TT4用于評估甲狀腺功能變得更復雜（例如在懷孕期間）。因此，開發了間接TBG評估（攝取測試）并用于調整TT4，以提供游離T4的間接估計{（游離T4指數）fT4I = TT4 + T3樹脂攝取[T3RU]測試}。目前的“攝取”測試，重新命名為TH結合比率，稱為“Tuptakes”，主要使用自動免疫制劑和非同位素信號來評估相對于“正常”參考的可用TBG結合位點，根據不同的方法，可能被賦予1.00或40%的值。
1.2 直接檢測游離T4
20世紀60年代，利用平衡透析或超濾分離少量（0.03%）生物活性fT4的直接檢測方法開始出現，但技術復雜，不適合滿足日益增長的甲狀腺檢測需求。在20世紀80年代，雙檢測fT4I（TT4 + T3RU）開始被單檢測fT4和fT3免疫測定法所取代。放射性示蹤劑（125I）被非同位素信號取代，主要是化學發光。隨后，游離激素（fT4和fT3）免疫分析測試已在多分析平臺上實現自動化，目前用于大多數游離甲狀腺激素檢測。然而，不同fT4和fT3方法報告的數值之間的差異會對不同患者群體設定通用醫療決策點和參考區間產生負面影響。
2. TSH檢測
2.1 早期的TSH檢測
最早的TSH測定是在20世紀30年代發展起來的，以生物測定為基礎，包括向豚鼠體內注射垂體提取物，測量豚鼠甲狀腺的組織學變化。然后是體外實驗，使用培養的甲狀腺濾泡細胞產生的環磷酸腺苷作為TSH濃度的替代標記物。TSH檢測的進一步發展反映了fT4方法的改進（表1）。20世紀60年代發展的第一代TSH放射免疫測定法缺乏足夠的靈敏度來檢測甲狀腺功能正常或抑制TSH，因此僅用于診斷原發性甲狀腺功能減退。
2.2 TSH檢測的臨床敏感性
TSH檢測的“質量”歷來由臨床敏感性來定義，即區分甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能正常的TSH濃度的能力。這種敏感性的缺乏最初需要使用促甲狀腺激素釋放激素（TRH）來獲得TSH濃度的可測量范圍，用于檢測亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進。
在20世紀80年代，免疫測定（IMA）方法（主要是化學發光），用非同位素信號取代了125I示蹤劑，TSH檢測靈敏度提高了100倍，TRH檢測被停止。自2000年以來，功能靈敏度低于0.02 mIU/L的自動化“第三代”IMA已成為全球的護理標準。在這種檢測范圍內，可以檢測從甲狀腺功能亢進到甲狀腺功能減退的所有明顯甲狀腺功能障礙。然而，一個主要的限制仍然存在——無法特異性區分原發性甲狀腺功能減退癥分泌的生物活性TSH和中樞性甲狀腺功能減退癥分泌的無生物活性TSH亞型。
2.3 TSH的免疫層析及質譜檢測
除上述常用方法外，還開發并實現了另外兩種技術。一種是20世紀90年代發展起來的免疫層析（側流）即時半定量TSH檢測，可用于篩查原發性先天性甲狀腺功能減退癥。另一種技術是基于質譜的方法，主要是為特定目的而開發的，如診斷臨床領域的主要參考（例如，作為標準化目的的主要參考測量程序和在專業中心解決不一致的常規結果）。請注意，歐盟關于體外診斷的新法規要求，如果質譜（MS）方法用于臨床診斷而不是研究目的，則必須提供適當的文件記錄。
參考文獻
Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D, et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones (Triiodothyronine and Thyroxine): An American Thyroid Association-Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status[J]. Thyroid. 2023, 33(9): 1013-1028.
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