D-二聚體（D-dimer）相關血栓類共識指南匯總

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，血栓形成時因血栓纖維蛋白溶解導致D-二聚體濃度升高。D-二聚體被認為是凝血和纖維蛋白溶解激活的生物標志物，通常用于臨床中、低概率患者排除靜脈血栓栓塞，也可用于評估血栓復發(fā)風險、指導抗凝治療、診斷和監(jiān)測DIC、排除急性主動脈夾層（AAD）以及預測、管理嚴重感染和膿毒癥患者的血栓并發(fā)癥。

1.名詞介紹

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）
深靜脈血栓（DVT）與肺血栓栓塞（PTE）統(tǒng)稱為VTE，是同種疾病在不同階段的表現(xiàn)形式。DVT的主要不良后果是PTE和血栓后綜合征（post thrombotic syndrome，PTS），它可以顯著影響患者的生活質量，甚至導致死亡。[1]

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）
DVT是血液在深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，常發(fā)生于下肢。血栓脫落可引起肺動脈栓塞。

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）
由內源或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環(huán)和右心功能障礙的臨床綜合征，包括肺血栓栓塞（PTE）、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。PTE為肺栓塞的最常見類型，主要來源于下肢的深靜脈血栓形成（DVT），占肺栓塞的90%以上。[2][4][10]

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）
最常見的急性肺栓塞類型，由來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要病理生理特征和臨床表現(xiàn)，占急性肺栓塞的絕大多數(shù)，通常所稱的急性肺栓塞即PTE。[2]

顱內靜脈血栓形成 （cerebral venous thrombosis，CVT）
指由各種病因引起的顱內靜脈或靜脈竇血栓形成，使血液回流受阻或腦脊液循環(huán)障礙，導致顱內高壓和局灶腦損害為特征的一類腦血管病。[9]

彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）
DIC是在許多疾病基礎上，致病因素損傷微血管體系，導致凝血活化，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進，引起以出血及微循環(huán)衰竭為特征的臨床綜合征。[8]

易栓癥（thrombophilia）
指因各種遺傳性或獲得性因素導致容易發(fā)生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態(tài)。主要臨床表現(xiàn)為靜脈血栓栓塞癥（VTE）：如深靜脈血栓形成、肺栓塞、顱內靜脈血栓形成、門靜脈血栓形成、腸系膜靜脈血栓形成等。[6]

遺傳性易栓癥存在顯著的種族差異。歐美人群以凝血因子功能增強為主，包括F5 Leiden和F2 G20210A突變；我國和亞洲其他地區(qū)以抗凝蛋白缺陷為主，包括抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥、血栓調節(jié)蛋白（thrombomodulin, TM）缺陷癥等。[6]

2.深靜脈血栓

2.1病因

深靜脈血栓形成（DVT）的主要原因是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。危險因素包括原發(fā)性和繼發(fā)性因素，多見于大手術或嚴重創(chuàng)傷后、長期臥床、肢體制動、腫瘤患者等。[1]

2.2臨床表現(xiàn)

根據(jù)發(fā)病時間，DVT分為急性期、亞急性期和慢性期。急性期是指發(fā)病14 d以內；亞急性期是指發(fā)病15-30 d；發(fā)病30 d以后進入慢性期；早期DVT包括急性期和亞急性期。[1]

急性下肢DVT主要表現(xiàn)為患肢的突然腫脹、疼痛等，體檢患肢呈凹陷性水腫、軟組織張力增高、皮膚溫度增高，在小腿后側和/或大腿內側、股三角區(qū)及患側髂窩有壓痛。發(fā)病1-2周后，患肢可出現(xiàn)淺靜脈顯露或擴張。[1]

2.3輔助檢查—D-二聚體測定

下肢DVT時，血液中D-二聚體的濃度升高，但臨床的其他一些情況如手術后、孕婦、危重及惡性腫瘤時，D-二聚體也會升高，因此，D-二聚體檢查的敏感性較高、特異性差?？捎糜诩毙訴TE的篩查、特殊情況下DVT的診斷、療效評估和VTE復發(fā)的危險程度評估。[1]

2.4 綜合評估和診斷流程

圖1. DVT綜合評估和診斷流程

1）DVT的Wells評分：≤2分，提示DVT臨床低度可能；>2分，提示DVT臨床高度可能。
2）DVT臨床低度可能的患者，推薦進行高敏D-二聚體檢測。如D-二聚體結果陰性，可基本排除急性DVT；如D-二聚體結果陽性，推薦進一步行靜脈加壓超聲（CUS）檢查。
3）DVT臨床高度可能的患者，CUS檢查可作為首選的影像學檢查手段，D-二聚體檢測不能單獨作為診斷或排除DVT的依據(jù)。
4）以下情況時，若僅單次CUS陰性，建議1周內復查CUS：①DVT臨床低度可能且D-二聚體陽性；②DVT臨床高度可能，無論D-二聚體陰性或陽性。
5）DVT臨床高度可能，如CUS為陰性或不確定，可考慮行磁共振靜脈血管成像、靜脈血管造影進一步檢查。[4]

注：D-二聚體的檢測方法多種多樣，其中高敏D-二聚體檢測法的診斷敏感性優(yōu)于全血法和乳膠半定量法（中等敏感度檢查法）。[4]

2.5溶栓治療

1）方法
溶栓方法包括導管接觸性溶栓和系統(tǒng)溶栓，導管接觸性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）是將溶栓導管置入靜脈血栓內，溶栓藥物直接作用于血栓；而系統(tǒng)溶栓是經(jīng)外周靜脈全身應用溶栓藥物。其中CDT優(yōu)勢明顯，能顯著提高血栓溶解率，降低PTS發(fā)生率，治療時間短，并發(fā)癥少，為臨床首選溶栓方法。[1]

2）并發(fā)癥
溶栓治療最常見的并發(fā)癥是出血，與用藥劑量、方式和時間有關，劑量越大、治療時間越長，出血風險越大，全身用藥比局部用藥出血的風險大。溶栓后出血轉化一般發(fā)生在溶栓后36 h內。因此，溶栓治療后48 h內應密切觀察病情變化。我國人群普遍屬于較“低凝”或“易出血”體質，需警惕出血風險。[1][6][3]

3）監(jiān)測指標
A.血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）含量；B.血小板計數(shù)；C.D-二聚體。其中D-二聚體能夠靈敏地反映溶栓治療是否有效，如果D-二聚體值由治療中的高點降低并逐漸趨于正常、或維持較低水平而不再升高，此時可考慮停用溶栓藥物。[1]

急性DVT抗凝治療終止后1個月，根據(jù)D-二聚體水平和患者性別，確定是否需進行延展期抗凝治療。終止抗凝治療后，1個月內D-二聚體升高的患者，VTE復發(fā)的風險是D-二聚體陰性患者的2倍。對此類患者決定是否停止抗凝治療應更加謹慎。[4]

3.肺血栓栓塞癥

3.1病理

PTE栓子大部分來源于下肢深靜脈。多數(shù)情況下PTE繼發(fā)于DVT，約70%的PTE患者可在下肢發(fā)現(xiàn)DVT；而在近端DVT患者中，通常有50%的患者存在癥狀性或無癥狀PTE。PTE可以發(fā)生在單一或多部位，多部位或雙側性更為常見，且易發(fā)生于右側和下肺葉。[10]

3.2實驗室檢測

1）血液學檢測
A.D-二聚體
D-二聚體對急性PTE的診斷敏感度在92%-100%，對于低、中度臨床可能性患者具有較高的陰性預測價值，若D-二聚體含量<500 μg/L，可基本排除急性PTE。D-二聚體對于診斷PTE的陽性預測價值較低，不能用于確診。 B.血漿肌鈣蛋白 肌鈣蛋白I（cTnI）及肌鈣蛋白T（cTnT）是評價心肌損傷的指標。急性PTE并發(fā)右心功能不全（RVD）可引起肌鈣蛋白升高，水平越高，提示心肌損傷程度越嚴重。目前認為肌鈣蛋白升高提示急性PTE患者預后不良。 C.腦鈉肽（BNP）和N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） BNP和NT-proBNP是心室肌細胞在心室擴張或壓力負荷增加時合成和分泌的心源性激素，急性PTE患者右心室后負荷增加，室壁張力增高，血BNP和NT-proBNP水平升高，升高水平可反映RVD及血流動力學紊亂嚴重程度，無明確心臟基礎疾病者如果BNP或NT-proBNP增高，需考慮PTE可能；同時該指標也可用于評估急性PTE的預后。 2）影像學檢測 PTE的確診檢查包括CT肺動脈造影（CTPA）、核素肺通氣/灌注（V/Q）顯像、磁共振肺動脈造影（MRPA）、肺動脈造影等。CTPA是確診PTE的首選檢查方法，可直觀地顯示肺動脈內血栓形態(tài)、部位及血管堵塞程度，對PTE診斷的敏感性和特異性均較高，且無創(chuàng)、便捷。[10]

3.3疑似診斷及確診

1）推薦基于臨床經(jīng)驗或應用臨床可能性評分（簡化的Wells評分、修訂的Geneva評分量表）對急性PTE進行疑診的臨床評估。
2）推薦臨床評估聯(lián)合D-二聚體檢測進一步篩查急性PTE。
3）臨床評估低度可能的患者，如D-二聚體檢測陰性，可基本除外急性PTE，如D-二聚體檢測陽性，建議行確診檢查。
4）臨床評估高度可能的患者，建議直接行確診檢查。[10]

評估D-二聚體檢測結果的診斷價值時應該考慮年齡因素的影響，D-二聚體的正常閾值應該根據(jù)年齡進行修正。對臨床評估高度可能的患者，D-二聚體檢測陰性的可能性比較低，無論D-二聚體檢測結果如何，應進行確診檢查。[10]

圖2. 高危肺血栓栓塞癥診斷流程

圖3.非高危肺血栓栓塞癥診斷流程

4.顱內靜脈血栓形成

4.1病因

與腦動脈系統(tǒng)血栓栓塞性疾病不同，CVT發(fā)病年齡通常較輕，一般無高血壓、糖尿病、心臟病或高脂血癥等傳統(tǒng)腦血管病危險因素。多數(shù)CVT患者存在一種或多種危險因素，包括：各種遺傳性或繼發(fā)性血栓形成傾向（如Ⅴ因子Leiden突變、凝血酶G20210A突變、高同型半胱氨酸血癥、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷）、妊娠、產(chǎn)后（包括人工流產(chǎn)后）或口服避孕藥物、肥胖、各種其他相關藥物（如激素替代治療、腫瘤化療藥物、止血藥等）、各種急慢性感染、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、顱內外腫瘤或顱腦外傷等。[9]

4.2臨床表現(xiàn)

CVT可為急性、亞急性或慢性起病，癥狀體征主要取決于靜脈（竇）血栓形成的部位、性質、范圍以及繼發(fā)性腦損害的程度等因素。對急性或反復發(fā)作的頭痛、視物模糊、視乳頭水腫、一側肢體的無力和感覺障礙、失語、偏盲、癇性發(fā)作、孤立性顱內壓增高綜合征，不同程度的意識障礙或認知障礙，以及不明原因的硬腦膜動靜脈瘺，均應考慮CVT的可能。[9]

4.3D-二聚體輔助診斷

D-二聚體升高可作為CVT輔助診斷的重要指標之一，但其水平正常并不能排除診斷CVT。[9]

5.彌散性血管內凝血

5.1病因及臨床表現(xiàn)

彌散性血管內凝血（DIC）是眾多疾病復雜病理過程中的中間環(huán)節(jié)，其主要基礎疾病或誘因包括：嚴重感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、手術及外傷等。除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，尚有DIC各期的臨床特點，故臨床表現(xiàn)復雜且差異很大。A.DIC早期高凝狀態(tài)期，可能無臨床癥狀或輕微癥狀，也可表現(xiàn)血栓栓塞、休克；B.消耗性低凝期以多部位出血為主要臨床表現(xiàn)；C.繼發(fā)性纖溶亢進期：出血更加廣泛且嚴重，難以控制的內臟出血；D.臟器衰竭期可表現(xiàn)肝腎功能衰竭，呼吸循環(huán)衰竭是導致患者死亡的常見原因。[8]

5.2實驗室檢查

DIC的實驗室檢查包括兩方面：一是反映凝血因子消耗的證據(jù)，包括凝血酶原時間（PT）、部分激活的凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原濃度及血小板計數(shù)；二是反映纖溶系統(tǒng)活化的證據(jù)，包括纖維蛋白原/纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體、血漿魚精蛋白副凝固試驗。中國彌散性血管內凝血診斷積分系統(tǒng)（CDSS）顯示D-二聚體＜5mg/L計0分，5-＜9mg/L計2分，≥9mg/L計3分。[8]

6.妊娠期及產(chǎn)褥期血栓栓塞

6.1風險增加的原因

與非妊娠婦女相比，妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的發(fā)病率增加，其中分娩后第1周發(fā)病風險最高。妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的發(fā)生、發(fā)展與該時期的生理變化密切相關，包括雌、孕激素水平升高，凝血系統(tǒng)的改變（凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ和纖維蛋白原等促凝血因子增加，抗凝血因子蛋白S、蛋白C等減少），血小板功能活化，血液瘀滯，血管損傷，子宮增大壓迫下腔靜脈和盆腔靜脈，妊娠期和產(chǎn)后活動能力下降等。[5]

6.2癥狀

1）出現(xiàn)下肢疼痛、腫脹需高度警惕DVT的發(fā)生。
2）出現(xiàn)頸部脹痛、意識淡漠、頭痛嘔吐等癥狀，需警惕頸靜脈和顱內靜脈系統(tǒng)栓塞。
3）出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、紫紺等癥狀，需警惕PE的發(fā)生。[5]

6.3D-二聚體檢測

D二聚體水平在妊娠期間普遍升高，排除妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的價值有限。不推薦D-二聚體作為孕產(chǎn)婦VTE篩查、診斷、預防或治療的參考指標。[5]

7.創(chuàng)傷骨科患者圍手術期靜脈血栓栓塞癥

VTE是創(chuàng)傷骨科患者的常見并發(fā)癥，也是導致患者圍手術期死亡的主要原因之一。術前D-二聚體檢測陽性患者建議行雙下肢靜脈多普勒超聲檢查。[7]

8.總結

血栓性疾病的D-二聚體檢測
（1）VTE低度臨床可能者，推薦血漿D-二聚體檢測，結果陰性可排除診斷；年齡>50歲的低度臨床可能的患者，推薦采用年齡校正的D-二聚體臨界值，即“年齡×10μg/L”；惡性腫瘤患者，建議采用年齡校正的D-二聚體臨界值。[4]
（2）通過D-二聚體檢測對VTE患者進行排除診斷時，推薦基于高敏微粒凝集定量分析、酶聯(lián)免疫熒光法、酶聯(lián)免疫吸附分析或化學發(fā)光法等技術的試驗方法。[4]
（3）女性、初發(fā)、無誘因的VTE，推薦根據(jù)停止抗凝治療1個月后的D-二聚體水平，分析VTE復發(fā)風險，評估是否延長抗凝治療時間。[4]
（4）非骨科的手術患者（如普通外科、婦科），建議術后連續(xù)監(jiān)測D-二聚體以評估VTE風險，起始監(jiān)測時間不晚于術后第7天。[4]
（5）活動性惡性腫瘤患者，建議連續(xù)監(jiān)測D-二聚體以評估VTE風險。[4]
（6）對于心、腦血管疾病患者，推薦用D-二聚體預測動脈血栓事件風險。[4]

由于D-二聚體各檢測方法間、檢測系統(tǒng)間沒有實現(xiàn)標準化，不應進行不同方法和不同報告方式之間的數(shù)據(jù)轉換和比較；對同一患者進行連續(xù)監(jiān)測時，應采用來源于相同檢測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。[4]

參考文獻

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